这是基因型填充（Imputation）后 GWAS 中最核心的概念之一。

如果不进行基因型填充（genotype imputation），基因型通常使用 ALT allele count 表示，即每个个体携带的 ALT 等位基因数（0、1 或 2）。
在进行基因型填充后，基因型则表示为 ALT allele count 的期望值（dosage），取值为 0–2 之间的连续数值，反映了基因型不确定性。

因此，两种 GWAS 回归模型的效应解释略有不同：

• Hard-call GWAS（未填充或将填充结果硬判定）
  OR 的含义是：每增加 1 个 ALT allele（0→1 或 1→2），疾病发生的优势比（odds）增加 OR 倍。

• Dosage GWAS（使用填充后的 dosage）
  OR 的含义是：ALT allele dosage 每增加 1 个单位（即 ALT allele count 的期望值增加 1），疾病发生的优势比增加 OR 倍。

需要强调的是，两者估计的遗传效应本质上都是针对每增加一个 ALT allele 的加性效应（additive effect）。区别在于：

• Hard-call 使用确定的基因型（0、1、2）；
• Dosage 使用填充后的期望值（如 0.03、0.87、1.96），将基因型的不确定性纳入模型，因此通常具有更高的统计效率和检验效能，而不是改变了 OR 的生物学解释。

如果是在论文中，可以写得更加正式：

Hard-call GWAS estimates the change in disease odds associated with each additional observed ALT allele. In contrast, dosage-based GWAS estimates the change in disease odds associated with each one-unit increase in the imputed ALT allele dosage (the expected ALT allele count). Although the interpretation is expressed in terms of allele dosage, the estimated effect still corresponds to the additive effect of one additional ALT allele while accounting for genotype uncertainty introduced by imputation.

1. 什么是 Dosage（DS）

对于真实测序或芯片数据，一个 SNP 的基因型是确定的：

GWAS模型实际使用的就是：

0
1
2

但填充（Minimac4、IMPUTE5、Beagle）后，很多位点实际上是不确定的。

例如某个样本某个位点：

GT:DS:GP
0/1:1.72:0.01,0.26,0.73

其中：

GP=
P(0/0)=0.01
P(0/1)=0.26
P(1/1)=0.73

表示：

73%概率是 1/1
26%概率是 0/1
1%概率是 0/0

DS（Dosage）定义为：

DS = E(ALT allele count)

即：

DS =
0 × P(0/0)
+1 × P(0/1)
+2 × P(1/1)

代入：

DS =
0×0.01
+1×0.26
+2×0.73

=1.72

所以：

DS=1.72

实际上表示：

该样本携带 ALT 等位基因的期望拷贝数

取值范围：

0 ~ 2

而不是只能：

0
1
2

2. 为什么要有 Dosage

假设某个位点：

GP
0/0=0.49
0/1=0.50
1/1=0.01

那么：

DS=0.52

如果硬调用（Hard Call）：

GT=0/1

直接变成：

1

会把：

0.52

变成：

1.00

误差非常大。

因此：

填充软件认为：

这个位点其实不太确定

于是保留：

0.52

给 GWAS 模型使用。

3. GWAS模型如何使用DS

普通GWAS：

Y = β0 + β1 × Genotype + ε

芯片数据：

Genotype ∈ {0,1,2}

例如：

0
1
2
0
1
...

填充后：

Genotype = DS

例如：

0.03
0.91
1.72
1.99
...

模型变成：

Y = β0 + β1 × DS + ε

统计学上更加准确。

4. 为什么Dosage更有统计功效

假设真实基因型：

1/1

但填充质量一般：

P(1/1)=0.6
P(0/1)=0.4

DS：

1.6

如果硬调用：

GT=1/1

变成：

2

或者：

GT=0/1

变成：

1

都有可能。

DS保留了不确定性。

因此：

Dosage GWAS

通常比：

Hard-call GWAS

更有统计功效（Power）。

5. PLINK1.9 不使用Dosage时使用什么

PLINK1.9只能使用：

Hard Call

即：

0
1
2

对于：

DS=1.72

PLINK1.9会变成：

GT=1/1

对应：

2

对于：

DS=0.48

变成：

GT=0/0

对应：

0

所以实际分析的是：

Hard-called genotype

而不是：

Dosage

6. 为什么早期GWAS都用PLINK1.9

2010年前后：

Affymetrix
Illumina

芯片直接测得：

AA
AB
BB

没有填充。

因此：

0
1
2

已经是最真实的数据。

那时候：

PLINK1.9

完全够用。

7. 现代填充GWAS的标准流程

现在大型GWAS：

例如：

• UK Biobank
• PGC
• FinnGen
• TOPMed

基本都是：

Chip
↓
QC
↓
Phasing
↓
Imputation
↓
Dosage
↓
Association

常用软件：

• PLINK2
• SAIGE
• REGENIE
• BOLT-LMM

都直接使用：

DS

而不是：

GT

8. 对你这个项目的影响有多大

你的数据：

890 samples
1000G Phase3
Minimac4
约800万 SNP

如果：

PLINK1.9

则：

DS → GT

信息损失。

如果：

PLINK2

则：

DS 保留

统计功效更高。

简单理解

可以把填充后的 SNP 看成：

GT = 最可能答案
DS = 加权平均答案

例如：

0/0 : 10%
0/1 : 20%
1/1 : 70%

PLINK1.9：

直接选：
1/1 → 2

PLINK2：

使用：
0×0.1+1×0.2+2×0.7=1.6

显然：

1.6

比

2

更能反映填充软件对该位点的真实置信度。

因此，对于 Minimac4 填充后的数据，当前主流 GWAS 实践都是尽量保留 Dosage（DS）进行关联分析，而不是退化成 Hard Call 后再用 PLINK1.9。