肠道屏障破坏后微生物群易位促进骨髓(bone marrow)中Mincle介导的髓系(myeloid)前体细胞训练

• 骨髓祖细胞: bone marrow progenitors (BMPs)
• 葡聚糖硫酸钠: dextran sulfate sodium (DSS)
• 训练免疫力: trained immunity (TI)
• C 型凝集素受体:C-type lectin receptor Mincle (Clec4e)
• ‌bone marrow（骨髓）:骨髓是存在于骨骼内部的软组织，分为红骨髓（造血功能活跃）和黄骨髓（脂肪组织为主），是哺乳动物主要的造血器官‌。功能：生成血细胞（红细胞、白细胞、血小板）及免疫细胞（如B淋巴细胞）‌、造血干细胞（HSCs）在此分化为髓系和淋巴系祖细胞‌
• ‌myelopoiesis（髓系生成）:指骨髓中造血干细胞分化为髓系细胞的过程，包括粒细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞）、单核细胞、红细胞和血小板等‌。受细胞因子（如G-CSF、GM-CSF）和骨髓微环境影响‌。异常髓系生成可能与炎症性疾病（如多发性硬化症）相关‌。
• ‌myeloid（髓系的）:广义上指源自骨髓的细胞或组织，狭义上特指髓系细胞谱系，包括粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞（血小板前体）等‌。
• bone marrow‌ 是 ‌myelopoiesis‌ 的生理场所，提供造血干细胞分化的微环境‌。‌myeloid‌ 是 ‌myelopoiesis‌ 的产物，描述由骨髓生成的特定细胞类型‌。骨髓功能异常（如BMF）直接影响 ‌myelopoiesis‌，导致 ‌myeloid‌ 细胞数量或功能异常‌。自身免疫性疾病（如多发性硬化症）中，异常 ‌myeloid‌ 细胞可能通过骨髓增生加剧炎症‌。

In brief

Robles-Vera 等人揭示了肠道微生物群易位的能力，特别是粪肠球菌，介导骨髓祖细胞中训练免疫的 Mincle 依赖性诱导。这可以防止后续感染，但也可能介导与结肠炎相关的有害炎症反应。

科学问题

• 微生物易位(translocation)与免疫训练(trained immunity)的关系是什么？
• 哪些宿主相关基因可以被肠道菌群调控？如何识别肠道微生物的存在或不存在？
• 哪些微生物在这个过程中起到关键作用？

亮点

• 肠道屏障破坏诱导骨髓(bone marrow)前体细胞的训练性免疫(trained immunity)
• 肠球菌（Enterococcus faecalis）易位至骨髓，诱导训练性免疫(trained immunity)
• Mincle感知肠球菌（E. faecalis）介导骨髓(bone marrow)前体细胞的训练性免疫(trained immunity)
• Mincle介导的训练性免疫(trained immunity)有助于抵抗感染，但加剧了炎症

SUMMARY

肠道屏障的损伤允许共生细菌的全身易位，从而在宿主中诱导促炎状态。在这里，我们研究了在小鼠体内施用葡聚糖硫酸钠 （DSS） 后肠道通透性增加后的先天免疫(innate immune)反应。我们发现粪肠球菌(Enterococcus faecalis)在 DSS 处理后易位到骨髓，并在骨髓来源的小鼠巨噬细胞和人单核细胞中诱导训练免疫 （trained immunity,TI） 标志。DSS 处理或热灭活的粪肠球菌重编程骨髓祖细胞 （BMP），导致体外和体内炎症反应增强，并防止随后的病原体感染。C 型凝集素受体 Mincle （Clec4e） 对 BMPs 中粪肠球菌诱导的 TI 至关重要。Clec4e^{-/-} 小鼠在粪肠球菌给药后显示 TI 受损，并且在 DSS 处理后病理减少。因此，粪肠球菌的Mincle感应会诱导 TI，这可能对与肠道通透性增加相关的病理产生长期影响。

INTRODUCTION

宿主免疫系统与数万亿微生物共同进化，在抵抗病原体的同时保持与共生微生物群的共生之间取得微妙平衡。然而，肠道微生物组成或其控制方面的不平衡会导致炎症性疾病。
骨髓细胞对微生物信号的感应可能导致代谢和表观遗传重编程，从而促进对继发性挑战的炎症反应，并诱导对病原体再感染的保护，这一过程称为训练免疫 （TI）。这些瞬时表观遗传变化可由微生物衍生的代谢物（如短链脂肪酸 （SCFA））通过对组蛋白修饰酶的影响来介导。此外，肠道微生物群改变导致的代谢变化会影响骨髓 （BM） 生态位（niche）。与无菌 （germ-free (GF)） 小鼠相比，携带肠道微生物群的小鼠表现出骨髓生成(myelopoiesis)增加。

TI 的长期影响可以通过 BM 祖细胞 （BMP） 的调节来解释。在感知微生物信号的受体中，Dectin-1 是一种驱动 TI 的典型 C 型凝集素受体 （CLR）。Mincle （Clec4e） 是一种密切相关的 CLR，与 Dectin-114 具有相似的信号通路，可感应不同微生物中的配体，但以前与 TI 无关。Mincle 介导骨髓细胞对微生物群中配体的感知，促进肠道屏障完整性。肠道通透性增加导致细菌易位可能在暴露于某些饮食成分、药物、酒精、辐射和高血糖后出现，或者由于各种病理而出现。肠道微生物群、微生物产物和到达循环的微生物衍生代谢物的全身传播导致免疫细胞活化。然而，微生物群易位与 TI 之间的联系仍未解决。

我们试图检查结肠炎损伤对远处免疫部位和细胞的微生物传播的影响。为了探索肠道微生物群易位与全身炎症之间的机制，我们在小鼠中施用了葡聚糖硫酸钠 （DSS），这损害了肠道屏障，我们发现了肠道共生体向远端组织（包括 BM）的易位。
这种微生物群易位驱动表观遗传变化并促进 BMP 中的 TI。粪肠球菌 （E. faecalis） 是在 BM 中发现的以 Mincle 依赖性方式激活免疫细胞的细菌之一。一致地，Clec4e^{-/-}小鼠在粪肠球菌给药或 DSS 治疗后显示 TI 相关炎症和病理减少。我们的结果确定肠道微生物群易位的 Mincle 感应（包括粪肠球菌，但也可能还包括其他物种，如金黄色葡萄球菌）是 TI 的诱导剂，随后可以增强炎症反应，导致保护或有害作用。

RESULTS

肠道屏障破坏在髓系 BMP 中诱导 TI

DSS 治疗诱导的急性结肠炎导致肠道通透性和肠道菌群向远端组织大量易位。因此，我们研究了肠道微生物群易位如何影响先天免疫细胞对第二次刺激的反应。用减少肠道微生物群的抗生素 （ABXs） 处理小鼠，并在饮用水中给予 3% DSS，持续 5 天，PBS 和正常饮用水对照。上皮修复休息 5 天或 15 天后，收集 BM 细胞（图 1A、S1A 和 S1B）。与未处理的小鼠相比，当用 LPS（TLR4 配体）、CpG（TLR9 配体）或 Pam3Csk4（P3C4、TLR1/2 配体）刺激时，从 DSS 处理的小鼠（“DSS 小鼠”）获得的 BM 衍生巨噬细胞 （BMDM） 显示肿瘤坏死因子 （TNF） 和白细胞介素-6 （IL-6） 的产生增加。ABX 处理消除了这种影响。

细菌易位到 BM 并在肠道屏障破坏时促进 TI

HK-EF 训练髓系祖细胞的全身给药

HK-EF 在 BMDM 中触发 Mincle 依赖性 TI

Mincle受体刺激诱导 TI

HK-EF 在体内诱导 Mincle 依赖性 TI，面对感染有保护作用

Mincle缺乏可预防 TI 并减轻与 DSS 诱导的肠道屏障破坏相关的病理