生物制药工艺学之抗生素

生物制药工艺学(抗生素)

抗生素: 在低浓度下能选择性地抑制他种生物机能的化学物质。

半合成抗生素: 将生物合成法制得的天然代谢产物, 再用化学、生物方法进行分子改造，制成的各种衍生物

抗生素

抗生素的来源

• 土壤微生物： 真菌、放线菌、细菌

抗生素的特点

1. 是微生物次级代谢产物

2. 不同微生物能产生同一种抗生素， 同一种微生物也能产生不同抗生素

3. 相对分子质量低

4. 低浓度下选择性的抑制他种生物机能的化学物质

医疗抗生素具备的特点

1. 难使病原菌产生耐药性

2. 有较大的差异毒力（对机体不影响，能杀死病原菌）

3. 最小的抑菌浓度

4. 抗菌活性广

光谱抗生素： 氯霉素、金霉素、土 霉素、四环素、甲砜霉素。不仅能强力抑制大部分革兰氏阴性菌和革兰氏式阳性菌，而且能抑制立克次体、螺旋体和某些原虫。

抗生素的分类

1. 根据生物来源分来

• 放线菌：链霉菌属最多，诺卡菌属 较少。碱性化合物多。
• 真菌： 藻菌纲和子囊菌纲产生的少；担子菌刚产生的多。多为酸性化合物。
• 细菌： 主要来源多黏杆菌、枯草杆菌、短芽孢杆菌。多为碱性。（差异毒性小）
• 其它：地衣酸、绿藻素、蒜素、番茄素、小蘖碱

2. 按照医疗的作用对象分

   抗感染抗生素、抗肿瘤抗生素、降血脂抗生素

3. 按照作用性质分

   繁殖期杀菌、静止期杀菌、速效杀菌、慢效杀菌

4. 作用机制分类

• 抑制或干扰细胞壁合成的抗生素
• 抑制或干扰蛋白质合成的抗生素
• 抑制或干扰DNA、RNA合成的抗生素
• 作用于能量代谢系统的抗生素

5. 按照抗生素获得来源

   天然抗生素、基因工程抗生素、生物转化与酶工程抗生素、半合成抗生素

6. 根据抗生素的生物合成途径(为新的菌种发现提供帮助）

• 氨基酸、肽类衍生物
  • 简单氨基酸类衍生物、寡肽抗生素、多肽类抗生素、多肽大环内脂抗生素、含腺嘌呤和嘧啶碱基的抗生素
• 糖类衍生物
  • 糖苷类抗生素、与大环内酯连接的糖苷抗生素
• 以乙酸、丙酸为单位单衍生物
  • 乙酸衍生物、丙酸抗生素、多烯或多炔类抗生素

7. 根据化学结构

• \beta-内酰胺类抗生素： 抑制肽聚糖的合成
• 氨基糖苷类抗生素： 抑制蛋白质的合成
• 大环内脂类抗生素： 抑制蛋白质合成
• 四环类抗生素： 抑制蛋白质的合成
• 多肽内抗生素

单位

• 指定单位：0.6ug青霉素钠等于一个青霉素单位
• 活性质量：仅以分子结构中活性部分的质量计算

抗生素应用

• 控制细菌感性性疾病
• 抑制肿瘤生长
• 调节人体生理功能
• 器官移植
• 控制病毒性感染

抗生素工业生产

• 由于是次级代谢产物， 理论产量很难计算
• 有效成分浓度低

1. 菌种选择

• 生长繁殖快、发酵单位高
• 遗传性能稳定， 在一定条件下能保持持久，产量高
• 培养条件粗放、发酵过程易于控制
• 合成的代谢副产物少，产生抗生素质量高

2. 孢子制备

• 生产用的孢子必须经过纯种和生产性能的检验， 符合规定才能用来制备种子

3. 种子培养

• 使孢子发芽、繁殖获得足够数量的菌丝，以便接种到种子罐

4. 发酵

• 目的：使使微生物分泌大量的抗生素

• 预处理

  • 凝聚：指在投加的化学物质（铝、铁的盐类）作用下，胶体脱稳并使粒子互相聚集成1mm大小块状凝聚体的过程
  • 絮凝：指使用絮凝剂（天然的合成的大分子量聚电解质）将胶体粒子交联成网状，形成10mm大小絮凝团的过程。其中絮凝剂的主要作用起桥梁作用。