生物大分子代谢

生物分子的来源与去路

TCA、糖酵解、β氧化、尿素循环、酮体生成

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糖代谢

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• 糖酵解（glycolysis）

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  • 耗能
    • Glc→G-6-P （ATP）
    • F-6-P→F-1,6-P（ATP）
  • 产能：
    • 甘油醛-3-P→1,3-2P-甘油酸（NADH）
    • 1,3-2P-甘油酸→3-P-甘油酸（ATP）
    • PEP→Py（ATP）
    • 丙酮酸去路
      • 有氧：TCA
      • 无氧：乳酸、乙醇
  • 糖酵解调节（regulation of glycolysis）
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    • PFK（磷酸果糖激酶）：
      • 抑制剂：ATP↓、H+↓（降乳酸）、柠檬酸（Citrate）↓（TCA能量过剩）
      • 激活剂 ：ADP↑、胰岛素（Insulin）↑（降血糖）、F-2,6-2P↑（消除ATP抑制）
    • 己糖激酶
      • 抑制剂 ：G-6-P↓
    • PyP（丙酮酸激酶）
      • 抑制剂 ：丙酮酸↓、ATP↓、乙酰CoA↓
      • 激活剂 ：F-1,6-2p ↑
  • 红细胞代谢：
    • 红细胞没有线粒体，能量主要来源是糖酵解。其环境需要足够的NADH和NADPH使胞内膜蛋白、酶、Fe2+处于还原态，NADPH来源于戊糖磷酸途径
    • 糖代谢紊乱，ATP减少，降低了Na-K+-ATP酶的活性，细胞无法维持正常的离子浓度而肿胀，裂解，造成溶血性贫血

• 三酸酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA）、柠檬酸循环（citric acid cycle）

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  • 宁（柠檬酸）异（异柠檬酸）戊酮（α-酮戊二酸），虎（琥珀酰CoA）虎（琥珀酸）延（延胡索酸）苹（苹果酸）。一（异柠檬酸）同（α-酮戊二酸 ）平（苹果酸）虎（琥珀酸），两虎（琥珀酸、琥珀酰CoA）一能。
  • 丙酮酸脱氢酶系
    • 催化丙酮酸，在线粒体基质中不可逆的氧化脱羧，形成乙酰CoA
    • 组成
      • 3种酶
        • 丙酮酸脱氢酶
        • 二氢硫辛酰转乙酰基酶
        • 二氢硫辛酰脱氢酶
      • 6种辅酶
        • 硫胺素焦磷酸（TPP）
        • 硫辛酸
        • CoA
        • 黄素腺嘌呤二核苷酸 （FAD）
        • 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）
        • Mg2+
      • 电子传递方向：硫辛酸→FAD(FADH2)→NAD+
      • 赴（CoA） 美（Mg）交流（硫胺素焦磷酸）时留心（硫辛酸）法国（FAD）的尼龙胶（NAD）
  • 三羧酸循环能量计算

  • TCA调节
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    • 丙酮酸脱氢酶系：
      • 抑制剂：乙酰CoA、NADH、ATP
      • 激活剂：NAD+、CoA
    • 柠檬酸合酶：
      • 抑制剂：ATP、NADH、琥珀酰CoA、柠檬酸
      • 激活剂：ADP、草酰已酸、乙酰CoA
    • 异柠檬酸脱氢酶
      • 抑制剂：Ca2+、ADP
      • 激活剂：ATP、NADH
    • α-酮戊二酸脱氢酶系
      • 抑制剂：ATP、NADH
      • 激活剂：琥珀酰CoA
  • 意义：
    • 氧化供能
    • 代谢枢纽

• 乙醛酸循环（glyoxylate cycle）

  • 场所：植物、微生物的线粒体中
  • 关键酶：
    • 异柠檬酸裂解酶：异柠檬酸→ (琥珀酸+乙醛酸)
    • 苹果酸合酶：(乙醛酸+乙酰CoA)→苹果酸
  • 意义：
    • 能利用二碳的乙酸作为起始，合成三羧酸循环的中间产物
    • 丙酮酸氧化脱羧生成乙酰CoA不可逆，因此脂肪合成糖比较困难。但是在植物和微生物体内，能使脂肪分的分解产物乙酰CoA转换为葡萄糖，供给种子萌发时对糖的需要

• 磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway）

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  • 意义：
    • NADPH的产生：产生大量NADPH，作为供氢体（脂肪酸、固醇、四氢叶酸合成；细胞反应的还原力保持GSH的还原状态），NADPH用于还原反应，通常不经过电子传递链，生成ATP
    • 中间产物的利用：中间产物为许多化合物合成提供原料：
      • 核糖-5-P是核酸生物合成原料，核酸分解代谢经过该途径
      • 中间产物赤藓糖 -4-P与甘油酸-3-P参与莽草酸合成，后者转变为多酚、或转变为芳香族氨基酸
    • 植物光合作用CO2生成葡萄糖的部分途径
  • 途径：
    • 氧化阶段：G-6-P脱氢脱羧形成核酮糖-5-P
    • 非氧化阶段：戊糖分子重排产生己糖和丙糖

• 糖醛酸途径

  • 部位：肝脏
  • 产物：D-葡萄糖醛酸、L-抗坏血酸（维生素C）
  • 意义：
    • 外来有机物的解毒和排泄：在肝脏中糖醛酸可以与药物结合生产可溶于水的化合物，随尿或胆汁排出
    • 葡萄糖醛酸可以生成木同酮糖，与磷酸戊糖途径联系
    • 葡萄糖醛酸可以转变成抗坏血酸，但人及灵长类动物不能合成
    • UDP-葡萄糖醛酸，可形成重要的糖胺聚糖，如硫酸软骨素、透明质酸、肝素

• 糖异生（gluconeogenesis）

  • 酶的改变
    • G-6-P→Glc（己糖激酶）
      • 葡萄糖-6-磷酸酶
    • F-1,6-2P→F-6-P（果糖磷酸激酶）
      • 果糖-1,6-二磷酸酶
    • 丙酮酸→PEP（丙酮酸激酶）
      • Py→ 草酰乙酸（丙酮酸羧化酶）
      • 草酰乙酸→磷酸烯醇式丙酮酸（磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶）
  • 糖异生的调控
  • 糖异生的意义：
    • 维持血糖浓度恒定
    • 补充肝糖原
    • 调节酸碱平衡

• 糖原合成

脂代谢

• 脂肪酸的β氧化（β-oxidation）（线粒体）

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  • 活化
  • 转运（长链脂酰CoA不能进入线粒体）
    • 肉碱脂酰转移酶Ⅰ
    • 肉碱脂酰转移酶 Ⅱ
    • 载体蛋白
  • 氧化
    • 脱氢、加水、脱氢、硫解

• 脂肪酸的合成

  • 乙酰CoA转运（乙酰CoA 不能出线粒体）
    • 三羧酸转运系统（tricarboxylate transport system ）
      +乙酰CoA羧化为丙二酸单酰辅酶A
    • 酶：乙酰CoA羧化酶
    • 软脂酸的合成
      • 加氢、去水、加氢

• 三酰甘油合成

• 酮体的生成和利用

  • 乙酰乙酸和β-羟丁酸、丙酮统称为酮体
  • 酮体的生成
    • 两分子乙酰辅酶A缩合生成乙酰乙酰辅酶A
    • 乙酰乙酰辅酶A 在和一分子乙酰辅酶A，生成HMG-CoA
    • HMG-CoA裂解生成乙酰乙酸
    • 乙酰乙酸生成β-羟丁酸或丙酮
  • 酮体的利用
    • 乙酰乙酸、β-羟丁酸的利用：
      • β-羟丁酸氧化为乙酰乙酸
      • 乙酰乙酸在β-酮脂酸辅酶A转移酶（心肌、骨骼肌、肾）和或乙酰乙酸硫激酶（骨骼肌、心肌）生成乙酰乙酰辅酶A，最后生成乙酰辅酶A
      • 乙酰辅酶A进入TCA
    • 丙酮从尿排出或肺呼出；也可转化为丙酮酸
  • 酮体生成的意义：
    • 肝脏把肽链哼很长的脂肪酸分裂成分子较小，易被其他组织用以供能的酮体，为肝外组织提供能源
    • 肝脏中不含β-酮脂酸辅酶A转移酶和乙酰乙酸硫激酶 ，只能在肝外被利用
    • 肌肉、脑是利用酮体的重要组织，并且脑不能利用脂肪酸作为能源
    • 在糖供应不足，或者糖尿病缺乏氧化糖的能力，脂肪分解加速，酮体生成增加，糖分解分解不足，丙酮酸减少，乙酰辅酶A减少，酮体的去路三酸酸循环下降，体内通酮体堆积，为酮血症。

• 胆固醇的代谢

• 磷脂的代谢

脂质代谢紊乱

• 冠心病（冠状动脉粥样硬化, coronary atherosclerotic heart disease ）：

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  • 肝脏是主要合成场所，不能存储甘油三酯，脂肪是甘油三酯的储存场所，通过VLDL运输到肝外组织
  • 在肝脏合成之后，以脂蛋白的形式向身体其他部位运输，如果脂蛋白停留的血管壁上，则导致血液不流通

• 脂肪肝(fatty liver)

  • 在肝脏中合成的脂质不能被及时运出

• 肥胖症

• 酮尿症

  • 肝脏缺乏苯丙氨酸羟多酶活性，导致苯丙氨酸代谢异常，苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，从而在体内积累了大量苯丙氨酸及其代谢产物，损害脑神经细胞而引起一系列临床症状。这是常染色体隐性遗传病

蛋白质代谢

• 蛋白质分解代谢

• 蛋白质合成代谢

• 氨基酸的分解代谢

  • 氨基酸的脱氨基作用（deamination）

    • 氧化脱氨基（oxidative deamination）：α-氨基酸在酶的作用下氧化生成α-酮酸
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      • L-谷氨酸脱氢酶
    • 转氨基作用（transamination ）：α-氨基酸的氨基转到α-酮酸上，生成新的α-氨基酸和α-酮酸
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      • 特点：
        • 氨基酸分解代谢的开始，非必需氨基酸合成的重要步骤
        • 氨基的受体多为 α-酮戊二酸
        • 不能参加转氨作用的氨基酸：赖氨酸、苏氨酸
        • 谷丙转氨酶（GPT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）
        • 谷草转氨酶（GOT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）
    • 联合脱氨作用（transdeamination）
      • L-谷氨酸脱氢酶
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        • 生物体中只有L-谷氨酸脱氢酶活力很强，因此认为，其他氨基酸转变为谷氨酸之后，脱去氨基，生成NH4+
      • 嘌呤核苷酸循环
        • 谷氨酸+草酰乙酸，生产天冬氨酸，生成腺苷酸琥珀酸，生成腺苷酸。腺苷酸在腺苷酸脱氨酶作用下脱去氨基

  • 氨基酸的脱羧基作用

• NH_4^+的代谢去路

  • 血液中NH4+含量太多会导致中枢神经系统中毒
    • 中毒机制：
      • 氨与三羧酸循环中间物α-酮戊二酸生成L-谷氨酸，使α-酮戊二酸减少，导致三羧酸循环无法正常运转，ATP合成受阻
      • 合成谷氨酸消耗HADPH，影响细胞还原力
  • 氨的转运
    • 以谷氨酰胺
      • 谷氨酰胺合成酶将谷氨酸生成谷氨酰胺
      • 谷氨酸带负电，不能通过细胞膜；谷氨酰胺是电中性物质，容易通过细胞膜，可以被转运排出或在肝脏中合成尿素
  • 尿素循环（urea cycle）、鸟氨酸循环（ornithine cycle）

• α-酮戊二酸代谢

  • 再合成氨基酸
    • 同位素标记N证明，植物细胞接受氮素的骨架主要是α-酮戊二酸
    • α-酮戊二酸 +NH4+生成谷氨酸
    • 谷氨酸赚到其他的α-酮酸上，生成其他氨基酸
      • 谷氨酸+丙酮酸=α-酮戊二酸 +丙氨酸
      • 谷氨酸+草酰乙酸= α-酮戊二酸 +天冬氨酸
  • 转变为糖及脂质
    • 用氨基酸饲养患人工糖尿病的犬
    • 饲养后转变为糖的氨基酸称为升糖氨基酸，其分解中间产物，丙酮酸、草酰乙酸、α-酮戊二酸、琥珀酸。
    • 饲养后转变为酮的氨基酸称为升酮氨基酸，亮氨酸、赖氨酸
    • 饲养后二者都有称为生糖兼升酮氨基酸，异亮氨酸、3种芳香族氨基酸
  • 生成二氧化碳和水
    • 20种氨基酸由对应的酶氧化分解为α-酮酸，进入三羧酸循环

• 氨基酸的合成代谢

  • 只有豆科植物共生的根瘤菌和少数细菌能合成固氮酶，将大气只中的N2还原为NH3，进而合成氨基酸和蛋白质
  • 植物和大多数微生物将硝酸盐和亚硝酸盐转变为NH3
  • 动物只能降解植物蛋白获得氮源
  • 动物不能合成全部20种氨基酸
    • 动物体内能自身合成的氨基酸都是升糖氨基酸，这些氨基酸与糖的转变可逆
    • 必须氨基酸只有少部分是升糖氨基酸，这部分氨基酸转变为糖的过程不可逆
    • 所有生酮氨基酸都是必需氨基酸

• 一碳单位：有一个碳原子的基团

  • 一碳单位转移酶的辅酶是四氢叶酸

核酸代谢

• 核苷酸作用

  • 核核酸组分
  • 参与NAD+、NADP+、FAD、FMN等辅酶合成
  • UDPG是糖原合成中的糖基供体
  • ATP高能化合物
  • cAMP是第二信使
  • 核苷酸类似无治疗自身免疫病（痛风）

• 痛风

  • 尿酸是嘌呤类化合物分解代谢的最终产物
  • 尿酸溶解度很低，尿酸以钠盐或钾盐的形式沉积于软骨组织、软骨及关节处，形成尿酸结石及关节炎，称为通风
  • 治疗痛风的是别嘌呤醇，是次黄嘌呤的类似物，可与次黄嘌呤竞争与黄嘌呤氧化酶结合

• 核酸不属于必需营养物质，主要通过自身合成

• 嘌呤分解

  • AMP（腺嘌呤）生成尿酸
  • GMP（鸟嘌呤）生成尿酸

• 嘧啶分解

• 嘌呤从头合成（直接连接在核糖-5-P ）

  • 核糖-5-P→ 次黄嘌呤核苷酸（IMP）
  • 次黄嘌呤（IMP）→AMP/GMP

• 嘧啶的从头合成（先合成嘧啶环）

  • 氨甲酰合成酶2
  • 谷氨酰胺+HCO3 ->氨基甲酰磷酸->OMP(乳清酸核苷酸)->UMP（尿嘧啶）
  • UMP（尿嘧啶）
    • UDP -> UTP -> CTP（胞嘧啶）
    • dUTP -> dUMP -> dTMP(胸腺嘧啶)