探究Her-2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗产生耐药后mRNA表达谱的改变

Alterations in mRNA profiles of trastuzumab‑resistant Her‑2‑positive breast cancer

背景

PTK-Ras

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Ras-MAPK(磷酸化的级联反应)

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总体上:RTK→Ras→MAPK

配体→RTK→Ras→Raf(MAPKKK)→MAPKK→MAPK→进入细胞核→其它激酶或基因调控蛋白(转录因子)的磷酸化修饰,对基因表达产生多种效应。

PI3K-Akt(PKB)

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Abstract

作者使用GEO2R从GSE22358,GSE62327,GSE66305三个数据中22 patients with a complete response48 patients with a partial respons,进行DEG分析得到差异基因分别为2,376, 1,000 和 1,152 。接着使用DAVID进行富集分析,使用STRING进行蛋白-蛋白互做分析。结果表明low sex‑determining region Y‑box 11high Bcl‑2可以作为使用曲妥珠单抗治疗可能有效的分子标记。进一步研究表明phosphoinositide 3‑kinase/Akt and angiogenesis pathways作为已知的曲妥珠单抗关键靶点。在partial response的患者中激活的水品较低,然而Wnt and estrogen receptor signaling pathways却在这些患者中被激活。因此这些患者可能是通过下调phosphoinositide 3‑kinase/Akt and angiogenesis pathways,上调phosphoinositide 3‑kinase/Akt and angiogenesis pathways维持肿瘤细胞信号的增值。所以说联合曲妥珠单抗和抗Wnt and estrogen receptor signaling pathways的治疗方式可能更有希望。

Introduction

尽管曲妥珠单抗在Her-2阳性乳腺癌患者中疗效显著,但是耐药性限制了其潜力。其耐药要性可能导致治疗的延迟,以及不必要的费用和曲妥珠单抗的副作用,因此需要预先确定患者是否能够从曲妥珠单抗中获得号的治疗结果。

在过去有许多文章在研究Her-2的分子靶向治疗的分子机制。曲妥珠单抗的抗癌机制是,靶向Her-2受体的胞外结构域和抑制下游PI3K-Akt途径。PIK3CAPI3K基因的突变,被认为是曲妥珠单抗耐药的重要原因,也有研究表明PI3K基因的突变与产生对曲妥珠单抗耐药之间没有显著的关联。

Materials and methods

Microarray data

使用关键字**breast cancer AND (trastuzumab OR herceptin)**搜索并筛选得到三个数据集:GSE22358, GSE62327,GSE66305

Data processing

相对于complete response patientspartial response patient在三个GSE上调和下调基因韦恩图如下。其中sex-determining region Y-box 11ATPase phospholipid transporting 8B2outer dense fiber of sperm tails 2-like是同时在三个数据集中下调的基因。有8个基因在partial response patient上调。有58个基因在partial response patient中下调

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Functional and pathway enrichment analysis

使用DAVID对差异基因进行富集分析

Protein-protein interaction (PPI) network construction and module selection